Сотрудники Института цитологии и генетики СО РАН изучают наиболее частые причины возникновения артериальной гипертонии и разрабатывают методы лечения на ранних стадиях, когда патологический процесс еще обратим.
«При длительном стрессе давление не просто повышается, а становится хронически повышенным, и тогда все системы организма приспосабливаются к такому режиму работы и начинают изнашиваться намного быстрее, – поясняет кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории эволюционной генетики ИЦиГ СО РАН Алиса Серяпина. – К сожалению, пациенты обычно обращаются к врачу уже когда начинают себя регулярно плохо чувствовать, то есть в фазе, когда первопричину выяснять и устранять поздно, и врач может назначить только симптоматическое лечение: например, сосудорасширяющее или диуретики (мочегонное). После перестройки всего организма на режим повышенного давления уже нет пути к его полной нормализации, поскольку и сердце, и почки, и другие органы уже адаптировались и не смогут выполнять свои функции в полной мере при нормальном давлении». Для разработки терапии учёные вывели специальную линию крыс, предрасположенных к артериальной гипертонии, и провели серию экспериментов, сравнивая реакцию на стресс у крыс-нормотоников и крыс-гипертоников.
Чаще всего гипертония проявляется у пациентов, имеющих к ней наследственную склонность, а остальные факторы – это влияние образа жизни: стресс, режим дня и питания, избыточный вес, вредные привычки. Подбор симптоматического лечения гипертонии обычно происходит методом исключения. При таком подходе пациент может испытать побочные эффекты в процессе поиска оптимального лекарства. Сибирские генетики обратили внимание, что у каждого типа гипертонии есть свои маркеры, по которым можно определить ведущую причину повышения давления и подобрать лечение, которое сможет именно нейтрализовать заболевание, а не компенсировать хроническое состояние постфактум.
Давление в сосудах может повышаться либо путём увеличения объёма крови в сосудах (например, из-за избытка потребления соли), либо путём сужения просвета сосудов (например, из-за повышения активности симпатической нервной системы). Организм постоянно пытается компенсировать какие-то сбои. Но не всегда у него это получается. Проблема в том, что природных механизмов повышения давления намного больше, чем способов его понижения. Это объясняется процессом эволюции: собрать все силы и ресурсы, чтобы убежать от опасности, древнему человеку нужно было гораздо чаще, чем расслабиться и, допустим, полюбоваться на звёзды.
Но и для расслабления стенок сосудов в организме всё-таки есть механизм: оксид азота синтезируется из аминокислоты аргинина во внутренних стенках (эндотелии) сосудов, попадает в кровь и расширяет сосуды. Учёные, исследуя линию гипертензивных крыс с повышенной стресс-чувствительностью, выяснили, что у этих животных нарушается выделение оксида азота. Данная линия крыс – НИСАГ (наследственная индуцированная стрессом артериальная гипертония) – была создана селекцией на повышение артериального давления в условиях стресса. Стандартный способ стрессирования лабораторных животных – это их кратковременная (не более 30 минут) изоляция в тесной пластиковой «норке». Исследователи выбирали для создания гипертензивной линии тех крыс, у которых артериальное давление повышалось сильнее, чем у нормотензивных, и держалось оно гораздо дольше. У крыс НИСАГ обнаружили нарушения во многих системах регуляции давления, в том числе – в образовании оксида азота.
Как работает «нобелевская» молекула?
В 1987 году в журнале Nature появилась статья, в которой было описано, как NO расслабляет сосуды, а в 1992 году оксид азота был объявлен молекулой года. Всего через шесть лет мировому научному сообществу стало очевидно, что NO стал молекулой не года, а века. За подробное исследование и описание механизма действия этой молекулы на организм человека (на его работу в стенках сосудов) трое ученых – Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад – в 1998 получили Нобелевскую премию.
Молекула оксида азота (NO) живет в организме всего несколько секунд. Собственно, именно из-за этого его не успевали открыть как отдельный важнейший элемент в организме человека, ведь он всегда присутствует в нас в составе различных соединений. Однако за кратчайшее время своей жизни оксид азота успевает провзаимодействовать с железом в структуре гемоглобина. Он регулирует тонус сосудов, сердца, легких, печени и мышц, а также участвует в передаче сигналов между нейронами. Если нужно уничтожить в организме какие-то клетки, например, раковые или чужеродные бактериальные, то оксид азота начинает интенсивно синтезироваться, чтобы расширить просвет сосудов для клеток иммунной системы.
В низких концентрациях оксид азота обеспечивает здоровье и долгую счастливую жизнь, а в высоких он работает как серьезное биологическое оружие уничтожения в организме, в том числе, к сожалению, и его собственных здоровых клеток, обеспечивая доступ до них для макрофагов – клеток, которые в норме поглощают весь чужеродный биоматериал, попавший в организм. В возрастной группе после 40-50 лет способность синтезировать оксид азота в стенках сосудов начинает заметно снижаться. Это период, когда у пациентов начинает развиваться атеросклероз и гипертония. Активнее всего оксид азота синтезируется в слизистой оболочке верхних дыхательных путей — гайморовых пазухах, носовой полости и носоглотке, в горле, в меньшей степени — в трахее, бронхах и альвеолах легких.
Сравнительно недавно в США выяснилось, что не менее 30% оксида азота синтезируется нитрат-нитритным путём в ротовой полости из продуктов, содержащих небольшие (!) количества природных нитратов (зелень, овощи). Это так называемый кислород-независимый или «пищевой» путь. Успех этого процесса зависит, в частности, от микробиоты во рту человека. Разработан даже тест, который определяет уровень оксида азота по слюне, а также по выдыхаемому воздуху. По такому тесту можно диагностировать, например, первичную легочную гипертензию, муковисцидоз, бронхиальную астму и некоторые другие заболевания. У спортсменов содержание оксида азота в крови очень сильно влияет на результат.
При помощи ингаляций оксидом азота в высоких дозах в реанимационной медицине снимаются постковидные синдромы (васкулопатия), острые состояния при инфекционных заболеваниях дыхательных путей — туберкулезе. Оксид азота применяется также для снижения уровня тромбоцитов, повышения эластичности эритроцитов и активации синтеза стрессовых белков при терапии депрессивных состояний. Большое значение играет применение NO в трансплантологии в послеоперационном периоде. Таким образом, можно заключить, что в современной медицине NO используют и как диагностический тест, и как терапевтическую молекулу. Измерение уровня NO становится в мире таким же важным, как измерение уровня холестерина, сахара, гемоглобина и других важнейших показателей. Его уровень напрямую влияет на риски развития гипертонии, атеросклероза, половую функцию, толерантность к нагрузкам, стрессоустойчивость и процессы старения организма.
Подбор генетических ключей — новая технология
Исследователи Института цитологии и генетики СО РАН принялись за лечение своих гипертензивных крыс вместе с сотрудниками Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН. Технология основывалась на подборе блокирующих генетических «ключей» для встраивания в определённое место цепочки ДНК.
Чтобы в организме повысилось давление, нужно сначала, чтобы с конкретного места (гена) в цепочке ДНК синтезировался определённый белок. Для этого создаётся временная копия этого прообраза (матрицы) белка на цепочке РНК. На этой матрице уже синтезируется сам белок, повышающий давление. Этот процесс можно нарушить, заблокировав нужную последовательность в цепочке РНК. Для этого искусственно создаётся нуклеотидный фрагмент, который идеально подходит к нужной цепочке РНК – как зубчики застежки-молнии. Если этот фрагмент попадает в место синтеза белка, он связывается с цепочкой РНК и блокирует образование белка – следовательно, давление не повышается. Такой механизм можно применять для лечения многих заболеваний, где причиной патологического состояния служат какие-то белки.
Учёные называют свою терапию антисмысловой, поскольку первоначальная цепочка РНК содержит так называемую смысловую последовательность, к которой для её блокировки подходит ровно обратная, антисмысловая. Такое лечение сложно доставить в нужное место организма, поскольку антисмысловая цепочка состоит из нуклеотидов, которые кодируют белки, и она, как и многие другие соединения (в том числе белки) разрушается в агрессивной среде желудка и кишечника. Исследователи из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН разработали прочную оболочку из нанокомпозитов – частиц оксида титана и кремния, чтобы доставлять нуклеотидные цепочки через пищеварительную систему, где они беспрепятственно всасываются в кишечнике, а оболочки из оксидов титана и кремния выводятся из организма. Лабораторные крысы продемонстрировали хороший результат после применения подобных препаратов, но до клинических испытаний пока далеко — необходимо доказать абсолютную безвредность (нетоксичность) оболочки и её полный вывод из организма.
Алиса Серяпина пояснила, что в фармацевтической промышленности уже существуют «истребители» белка, который препятствует выделению оксида азота и своевременному расширению сосудов, однако все эти лекарства нацелены не на нейтрализацию первопричины в момент её появления, а на массовое уничтожение уже синтезированного в клетках белка. Такие препараты имеют большое количество побочных эффектов, как и любые вещества, разработанные для нейтрализации каких-то веществ в человеческом организме. Именно поэтому учёные ИЦиГ СО РАН занимаются исследованием механизмов контроля образования и выделения оксида азота, чтобы в дальнейшем разработать препарат, который не даст белку-блокатору синтезироваться, что может своевременно препятствовать появлению гипертонии на начальных стадиях её развития.
Автор Мария Роговая. Проекта «3.14 Будущее наступило», созданный при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.
Подпишитесь на нас в Telegram
